Cómo se suicidan las células ante la radiación ultravioleta

El mismo mecanismo participa en la función neuronal. Los dos trabajos se publican en las prestigiosas revistas Cell y en PNAS. El equipo de investigadores de la FCEyN y del IFIBYNE-CONICET es encabezado por el biólogo molecular Alberto Kornblihtt.

Desde hace unos veinte años, se sabe que un gen puede dar lugar a diversas proteínas, a veces con funciones opuestas. Este hecho ayuda a explicar por qué, por ejemplo, el hombre es tan diferente de un gusano, a pesar de que su número de genes no sea muy superior al de ese pequeño organismo. Pero, ahora, un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y del IFIBYNE-CONICET acaba de desentrañar algunos mecanismos que regulan el proceso por el cual se producen diferentes proteínas a partir de un mismo gen. Es más, explican por qué se produce la proteína precisa en el momento justo. Los resultados se publican en los Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU. (PNAS) y en Cell.

Son dos mecanismos diferentes que regulan un proceso, denominado splicing alternativo, que amplifica la información genética en diferentes genes y distintos tejidos. Para que un gen pueda dar lugar a diversas proteínas, la enzima ARN polimerasa, fabrica un molde (ARN mensajero), en la forma de una larga cadena, de la cual algunos fragmentos son enlazados, y otros, descartados. Precisamente, splice significa cortar y pegar.

El equipo que lidera el doctor Alberto Kornblihtt, investigador del CONICET y profesor en la FCEN, había descubierto hace unos años que parte de la clave estaba en la velocidad con la que la polimerasa hacía su tarea: según fuera más rápido o más lento, el resultado era una proteína diferente.

Pero ¿qué señal externa podría afectar la velocidad de la polimerasa? “Hemos demostrado que la radiación ultravioleta, al dañar el ADN de la célula, produce cambios en la polimerasa, lo que, a su vez, influye en el splicing alternativo de un porcentaje de genes”, señala Kornblihtt.

“Tomamos algunos genes que, se sabía, pueden sintetizar, por splicing alternativo, dos proteínas, una que favorece y otra que previene la muerte celular”, relata Manuel Muñoz, becario del CONICET y primer autor del trabajo publicado en Cell, una de las dos revistas más citadas de todas las disciplinas científicas. Y subraya: “Cuando las células son sometidas a radiación ultravioleta, se fabrica en mayor proporción la proteína que favorece la apoptosis, o muerte celular programada”. Esta proteína se produce debido a que, al estar dañado el ADN de la célula por la radiación UV, se desata una serie de cambios que afectan la composición química de la polimerasa, y la hacen más lenta.

Ante el daño al ADN, la célula puede tomar diversos caminos. Puede detener su división hasta reparar el daño (para evitar multiplicarlo), morir en forma ordenada o, en el peor de los casos, hacer como si nada hubiera ocurrido, multiplicando así sus mutaciones, lo cual puede llevar al cáncer.

Los resultados obtenidos por Muñoz revelaron la importancia de la regulación del splicing alternativo en el proceso de muerte celular.

“La conclusión –destaca Kornblihtt– es que la radiación UV afecta el splicing alternativo de estos genes y favorece la apoptosis. Si la célula fue dañada, para el organismo es mejor que muera a que se multiplique y propague las mutaciones provocadas por la luz UV que puedan causar cáncer”. Bajo la dirección del grupo argentino colaboraron investigadores de Francia, España y EE.UU.

Neuronas y memoria

Dado que el splicing alternativo también está involucrado en procesos fisiológicos clave en el sistema nervioso, los investigadores se abocaron a indagar los mecanismos que operan en las neuronas y que favorecen la producción de una proteína que se vincula a la memoria y el aprendizaje.

“Estudiamos un gen que, por splicing, da lugar a dos proteínas diferentes: una de ellas, de peso molecular menor, se encuentra en neuronas jóvenes; la otra, más pesada, se halla en neuronas maduras”, explica Ignacio Schor, becario del CONICET y primer autor del trabajo publicado en PNAS.

Schor explica: “Al inducir un cambio en la actividad eléctrica de las neuronas, se produce una modificación en el núcleo, en la estructura de la cromatina”. Esta sustancia es el conjunto formado por ADN y proteínas que se encuentra enrollado en el núcleo celular. Cuando la cromatina está compacta, ello dificulta el avance de la polimerasa a lo largo del gen, que hace su tarea en forma más lenta. Pero, cuando está más floja, la polimerasa aumenta su velocidad.

“El cambio de potencial eléctrico en las neuronas hace que su cromatina se vuelva más laxa y la polimerasa aumente su velocidad. Esto, a su vez, favorece la producción de la proteína de menor peso molecular, característica de las neuronas jóvenes”.

“Schor describió un posible mecanismo para un fenómeno que ya se conocía, pero ese mecanismo es novedoso”, comenta Kornblihtt, y subraya: “Además, se sospechaba que la excitación neuronal podía causar un cambio en las formas de esta proteína por medio del splicing alternativo, pero no estaba demostrado.”

Lo interesante es que la proteína que se encuentra en las neuronas jóvenes también se produce en neuronas maduras en situaciones de memoria y aprendizaje.

Los investigadores desentrañaron procesos clave que se producen en el interior de las células: que la radiación ultravioleta puede desencadenar la muerte celular programada gracias a la modulación del splicing alternativo, o que ciertos cambios en las neuronas inciden en la producción de una proteína vinculada al aprendizaje y la memoria. Sin embargo, prefieren ser cautos a la hora de aventurar posibles aplicaciones.

Si bien, los investigadores señalan que es necesario seguir profundizando en los procesos que regulan el splicing alternativo, admiten que su intención es indagar estos procesos en alguna patología. Finalmente destacan que ambos trabajos se enmarcan en la red de cooperación EURASNET (Red Europea de Splicing Alternativo), y fueron financiados por la Agencia Nacional de Ciencia y Tecnología, la UBA, el CONICET y la fundación Howard Hughes.

Fuente: Publicado en La Nación el 18/05/2009