Contra los ayudantes del cáncer

Un grupo de investigadores de Exactas y el Conicet, liderado por el químico Darío Estrin lograron determinar cómo reacciona una enzima que ayuda a las células cancerosas a evadir al sistema inmune. Estos resultados, que se publicaron en la revista PNAS, permitirían desarrollar un inhibidor que bloquee esa sustancia.

En la búsqueda de drogas específicas que ataquen los tumores pero no afecten a las células sanas, la ciencia pone la mira en aquellas sustancias sospechadas de favorecer al enemigo: el cáncer. En particular, hay una enzima que se encuentra en abundancia en el entorno de las células tumorales y que ayuda a éstas a evadir el sistema inmune.

Se trata de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), y es estudiada por el equipo que lidera Darío Estrin, profesor del Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física e investigador del INQUIMAE, en colaboración con un grupo del Albert Einstein College of Medicine de Nueva York. Mediante técnicas de simulación computacional y experimentos de laboratorio, los investigadores determinaron cómo reacciona esta enzima con su sustrato más importante, el aminoácido triptofano. Estos resultados, que se publicaron en la revista PNAS, permitirían desarrollar un inhibidor que bloquee la enzima.

Parecidas pero diferentes

La IDO, que pertenece a las hemoproteínas, participa en la regulación de la respuesta inmune, y es muy abundante en los entornos tumorales. Pero es muy similar a otra proteína, denominada TDO, que actúa principalmente en el hígado y se ocupa de degradar el triptofano que ingerimos con los alimentos.

“Las dos hemoproteínas catalizan la misma reacción química, pero tienen funciones diferentes. La que está en el hígado degrada el aminoácido triptofano. La otra es producida por las células cancerígenas para escapar a la respuesta inmune del organismo”, explica Estrin. También se encuentra en células sanas, como en la placenta, ayudando a que el sistema inmune de la madre no rechace a su hijo.

El riesgo de fabricar una droga que inhiba a esta enzima es que bloquee también a la enzima hepática. “Por ello buscamos colaborar con el desarrollo de inhibidores de la enzima utilizada por los tumores, sin afectar a su compañera hepática, que es vital para la salud”, aclara Estrin.

La clave parece residir en la forma en que la enzima se une al triptofano y realiza la reacción química. “Al entender ese proceso en ambas enzimas, y conocer las diferencias entre ellas, sería posible desarrollar un inhibidor selectivo y eficiente para una, que no afecte a la otra”, señala Marcelo Martí, profesor de la Facultad y miembro del equipo. Por ello, los investigadores realizaron un estudio molecular para conocer cómo hace cada enzima para unirse al aminoácido.

“Pudimos mostrar dónde se une la molécula de triptofano con la proteína y cuál es la reacción”, explica Luciana Capece, becaria de doctorado del Conicet. Al conocer el mecanismo de reacción, sería posible encontrar moléculas que interfieran con alguno de los pasos, y así inhiban la enzima.

Cáncer y respuesta inmune

La IDO fue detectada en varios tipos de cáncer, como el de próstata, el colorrectal y el melanoma, entre otros, según explica Norberto Zwirner, investigador del Conicet en el Laboratorio de Inmunopatología del IBYME. “Se sabe que la enzima promueve la degradación del triptofano, y si bien los tumores lo necesitan para crecer, los linfocitos T (las principales células que pueden atacar al tumor) son muy susceptibles a la ausencia de ese aminoácido”, explica Zwirner, y resume: “La desaparición del triptofano en el entorno del tumor hace que los linfocitos T no puedan cumplir su función”.

“Los tumores emplean varios mecanismos para evadir la respuesta inmune. En todos los casos, son moléculas que participan en procesos fisiológicos y que los tumores aprovechan para contraatacar al sistema inmune, como la galectina-1”, explica Zwirner. “Probablemente, desde el punto de vista terapéutico, habrá que hacer un perfilado molecular de cada tumor, identificar los mecanismos de evasión empleados y, con eso, tratar al paciente con más de un inhibidor”, conjetura.

¿Izquierda o derecha?

Los aminoácidos vienen en dos versiones, que son como imágenes en espejo, o como las manos: una con el pulgar del lado derecho, y la otra, del izquierdo. La enzima TDO reacciona en forma mucho más eficiente con la versión izquierda (L) del triptofano, mientras que la IDO puede reaccionar con ambas versiones. Pero ¿cómo logra esa selectividad?

Para saberlo, los investigadores realizaron simulaciones en la computadora. Sospechaban que un aminoácido de la TDO podría ser crucial en la unión con el triptofano y para diferenciar entre L y D. En pruebas de simulación, Luciana Capece modificó la enzima reemplazando un aminoácido por otro. Luego, el Albert Einstein College of Medicine, fabricó la enzima mutada para corroborar la hipótesis en experimentos in vitro.

“Al mutar el aminoácido, la enzima ya no podía distinguir entre las versiones izquierda y derecha del triptofano”, comenta Estrin. Estos experimentos, además, muestran que las técnicas de simulación pueden hacer un aporte importante al estudio de estas enzimas.

Si se logra diseñar un inhibidor que bloquee el sitio activo de la enzima relacionada con el cáncer, el paso siguiente es probarlo in vitro. “Luego, si todo sale bien, se podría pasar a pruebas con cultivos celulares, y con animales de laboratorio. Pero ése ya no es nuestro tema”, concluye Estrin.

Fuente: El Cable Nro. 758