Premio a los ratones mutantes

Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies fueron galardonados por desentrañar los principios para introducir modificaciones genéticas en ratones mediante el uso de células madre embrionarias.

Una técnica para “fabricar” ratones mutantes les valió a sus creadores, Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies, el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2007. La metodología se ha aplicado en casi todas las áreas de la biomedicina, desde la investigación básica hasta el desarrollo de nuevas terapias, según consigna el informe del Instituto Karolinska, de Suecia.

Cada uno de los laureados hizo su aporte a la técnica de direccionamiento de genes, que permite inactivar un gen en forma individual. De este modo, se pueden obtener ratones mutantes que carecen del gen en cuestión (knock out) y, por ende, no pueden producir una proteína determinada. Este método permitió indagar el rol de los genes en muy diversas enfermedades, como el cáncer y el Alzheimer, así como estudiar los mecanismos del envejecimiento.

“Antes de estos logros, se podían anular genes específicos y estudiar el resultado sólo en bacterias y levaduras, pero estos tres científicos aportaron ideas y tecnologías para hacerlo en organismos complejos y así comprender la función de genes y también contar con valiosos modelos animales de enfermedades humanas”, comenta el doctor Norberto Iusem, profesor del departamento de Fisiología y Biología Molecular y Celular (FBMC) de la FCEyN.

En la década de 1980, Capecchi y Smithies pensaron en modificar o reparar genes defectuosos mediante la recombinación homóloga (que un gen se combine con una secuencia idéntica de ADN). Pero los tipos celulares estudiados por estos investigadores no permitieron crear animales a medida. Se requería de un tipo celular que diera lugar a células germinales, para que las modificaciones genéticas pudieran heredarse.

Evans, por su parte, había trabajado con células embrionarias que podían dar lugar a todos los tipos celulares. Su idea era utilizarlas como vehículo para introducir material genético en la línea germinal del ratón. Finalmente pudo obtener células de embriones de ratón, que se denominaron células madre embrionarias.

El paso siguiente era ver si esas células podían contribuir a la línea germinal. Así, los investigadores inyectaron células madre embrionarias de una cepa de ratón en los embriones de otra cepa, y obtuvieron embriones mosaico, compuestos por células de cepas diferentes. Éstos fueron colocados en madres sustitutas, que dieron a luz ratones mosaico. Éstos, a su vez, se aparearon con ratones normales y las crías resultantes heredaron los genomas modificados.

En 1989 se logró producir el primer ratón de diseño mediante la recombinación homóloga en células madre embrionarias. A partir de ese momento fue posible introducir mutaciones que podían ser activadas en células u órganos específicos, tanto durante el desarrollo como en el animal adulto.

A principios de los 80 ya se habían obtenido ratones transgénicos, con la inserción de un gen foráneo, pero éste se ubica en cualquier región del genoma. “En el ratón mutante knock out, en cambio, se manipula un gen determinado, que se expresa en un tejido u órgano determinado, por eso se habla de direccionamiento de genes”, distingue Iusem.

Esta técnica hizo posible estudiar el rol de los genes involucrados en el desarrollo de los órganos y en la organización del cuerpo de los mamíferos, y estudiar las causas de muchas malformaciones congénitas. También se obtuvieron modelos animales para estudiar la hipertensión y la arteriosclerosis, o enfermedades como la fibrosis quística, e, incluso, analizar los efectos de la terapia génica.

“La técnica permite saber de qué manera los genes introducidos en células embrionarias pueden influir en las reacciones bioquímicas, el comportamiento o la morfología de un organismo completo”, afirma el doctor Omar Coso, profesor en el departamento FBMC de la FCEyN. Antes, el rol de los genes en mamíferos y en humanos sólo podía estudiarse en cultivos celulares.

Helados de diferentes sabores

El trabajar con cultivos, según detalla Coso, permite ver en muy corto plazo (48 ó 72 horas) los efectos de las mutaciones genéticas. Esta rapidez es ventajosa, pero no se puede saber qué pasa en el organismo completo.

“Conocer esos efectos es posible con un ratón de diseño, pero los tiempos son más largos. En el cultivo celular, se tienen datos a la semana, mientras que en un ratón, hay que esperar que llegue a adulto. Pero la información es de otro nivel”, destaca el investigador.

Y aporta una analogía sobre el significado del Nobel: “Es como quien inventó el helado, y el que inventó los sabores. El primero, la pegó, pero hizo el helado de un solo sabor. Después, con la colaboración de otros, se fueron creando otros sabores. El éxito fue disponer hoy de más de cincuenta sabores distintos”, dice Coso, y agrega: “Lo mismo pasa con los ratones mutantes, la técnica se inventó hace casi tres décadas, pero lo interesante es la variedad de los modelos que podemos tener hoy”.

Un logro interesante fue bloquear genes sólo en ciertos órganos. “Quienes crearon la técnica abrieron la puerta para que otros la modificaran para hacer que el bloqueo del gen se produzca a tal semana de vida, y sólo en ese organismo cuando es adulto, o que se produzca frente a la presencia de otros genes. Ese tipo de combinación de ‘sabores’ es lo que hace que el abanico de posibilidades nos haya permitido conocer mucho más sobre la genética de organismos complejos”, concluye Coso.

Fuente: El Cable Nro. 666