Una enzima puede limitar el crecimiento de tumores

Se trata de la hemo oxigenasa 1, una enzima antiinflamatoria que protege a las células del organismo de la acumulación de compuestos dañinos. El estudio, realizado en ratones, fue llevado a cabo por investigadores de la FCEyN.

La presencia, en altas cantidades, de una enzima antiinflamatoria limitó el crecimiento de tumores de próstata transplantados en ratones, según afirman investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEN) de la UBA en Molecular Cancer Research.

Se trata de la hemo oxigenasa 1, una enzima que protege a las células del organismo de la acumulación de compuestos dañinos, como los radicales libres. Esta enzima aumenta sus niveles debido al estrés y el shock térmico, entre otros factores, y es la encargada de regular el equilibrio interno del organismo (homeostasis). Había sido hallada en algunos tumores pero no estaba claro su rol en el desarrollo del cáncer.

“Hace algunos años habíamos observado, en tumores de próstata extraídos de pacientes, que la hemo oxigenasa 1 se hallaba en el núcleo de las células”, comenta la doctora Elba Vázquez, investigadora del CONICET en el Departamento de Química Biológica de la FCEN. “Esta presencia de la enzima en el núcleo sugería que podría estar cumpliendo alguna otra función regulatoria a nivel de los genes”, destaca.

A partir de ese hallazgo, el objetivo fue desentrañar la función de esa enzima. Así, Geraldine Gueron, becaria del CONICET, empezó a trabajar con líneas celulares de cáncer de próstata humano; algunas de ellas sensibles a andrógenos (como ocurre en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad) y otras provenientes de tumores que ya no eran sensibles a los andrógenos y tenían mayor agresividad.

Al estudiar distintos grupos de células tumorales, las investigadoras observaron que las líneas tumorales más agresivas tenían niveles más bajos de hemo oxigenasa 1. Es decir, la menor presencia de la enzima se asociaba a una mayor capacidad de las células para proliferar, migrar e invadir otros tejidos –hacer metástasis–. “El paso siguiente fue modificar el nivel de esa proteína a través de fármacos”, relata Gueron.

Así, vieron que, cuando aumentaba la hemo oxigenasa 1, bajaba la proliferación celular, la migración y la invasión de las células tumorales. “Pero quisimos descartar que este efecto se debiera a la acción de los fármacos”, comenta la investigadora.

Para ello, modificaron genéticamente las células para que fabricaran altas cantidades de la enzima sin necesidad de inducir el fenómeno con un fármaco. “Lo que vimos fue que, al mismo tiempo que la enzima aumentaba, disminuían los procesos invasivos. Y si la silenciábamos, aumentaba la proliferación. Estaba claro que la regulación de la hemo oxigenasa 1 tenía un efecto a nivel celular”, recalca Gueron.

Luego, las investigadoras quisieron ver qué sucedía en los genes. A través de un experimento pudieron observar que, cuando aumentaba la hemo oxigenasa 1, se reprimían genes específicos vinculados con procesos beneficiosos para el tumor, como la inflamación y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos.

“Lo más interesante fue que estaba reprimido el gen para fabricar una enzima, la metaloproteinasa 9, que es empleada por las células tumorales para degradar el tejido que las rodea y así avanzar y hacer metástasis”, señala Vázquez.

Las investigadoras observaron este fenómeno en ambos grupos de células tumorales, en las que eran sensibles a los andrógenos y, también, en las más agresivas, las que no eran sensibles a esas sustancias. Luego corroboraron los resultados mediante otras técnicas.

También en ratones

Finalmente, realizaron el experimento in vivo. “Inyectamos en ratones inmunosuprimidos, en forma subcutánea, células de tumor de próstata humanas. Veinte días más tarde vimos que los tumores con la hemo oxigenasa 1 aumentada eran mucho más pequeños que los que la tenían disminuida”, asegura Gueron.

Y destaca: “Asimismo, vimos que, en los tumores más pequeños, la metaloproteinasa 9 estaba reprimida. El nivel de esta enzima, que es importante en la invasión tumoral, estaba aumentado en los tumores sin hemo oxigenasa 1, que también mostraban un mayor índice de división celular”.

El hecho de que la hemo oxigenasa 1 esté presente en las células hace que otros genes disminuyan su expresión. “Uno de los efectos del aumento de la hemo oxigenasa 1 es reprimir a los genes asociados a dos procesos que favorecen el desarrollo y progresión del tumor: la inflamación y la angiogénesis, o formación de nuevos vasos sanguíneos”, señala Vázquez.

Si bien las investigadoras están entusiasmadas con los resultados alcanzados, consideran todavía lejana una posible aplicación terapéutica. “Ahora estamos haciendo un seguimiento de esos pacientes que tienen alto nivel de hemo oxigenasa 1 en sus células, porque queremos ver cómo responden a las terapias, y si ello influye en la progresión o en la remisión de la enfermedad”, comenta Vázquez, y concluye: “Lo que sucede es que el tiempo de seguimiento de los pacientes es de cinco años”.

En este trabajo también colaboraron: Adriana De Siervi, Mercedes Ferrando, Belen Elguero, Paola De Luca, Marcelo Salierno, Roberto Meiss, y Nora Navone.

Fuente: Publicado en La Nación el 07/09/2009