Un mismo gen, muchas proteínas

El genoma humano contiene unos 25 mil genes mientras que el del gusano Caenorabditis elegans tiene unos 19mil. Parece claro que el diferente grado de complejidad entre ambos organismos no puede estar dado por esa diferencia en la cantidad de genes. Anabella Srebrow y su grupo estudian los mecanismos que producen información diferente a partir de un mismo gen.

Berta Pozzi, Anabella Srebrow, Pablo Mammi, Guillermo Risso. Foto: Exactas-Comunicación.

La secuenciación del genoma humano provocó varias sorpresas y, tal vez, algunos golpes en el henchido ego del ser humano. Es posible que el primer desconcierto haya sido la relativamente escasa cantidad de genes que compone nuestro genoma, unos 25 mil. Otro sacudón: que la cantidad de genes en otros organismos menos complejos no sea mucho menor. Pero si no es la cantidad lo que nos distingue ¿qué es lo que hace que organismos diferentes efectivamente lo sean?

La información contenida en los genes de las células eucariotas es copiada a moléculas mensajeras (ARN mensajero) a través del proceso de transcripción. Estas moléculas luego van a servir de molde para que la célula sintetice sus proteínas. Durante la “fabricación” o maduración de esas moléculas mensajeras, se cortan y eliminan algunas regiones, mientras que otras se conservan; esto se conoce como proceso de splicing. No siempre se conservan o se eliminan exactamente las mismas regiones, por eso se forman moléculas mensajeras diferentes a partir  de un mismo gen, lo que se conoce como «splicing alternativo». Esas moléculas mensajeras con información diferente pueden, a partir del mismo gen, dar lugar a proteínas diferentes. Al estudio de este proceso clave para la regulación de la expresión genética en células de mamíferos, y de metazoos en general, se dedica Anabella Srebrow y su grupo de investigación. “El splicing, así como la modificación post traduccional de proteínas son de crucial importancia para aumentar la diversidad proteica o expandir lo que se conoce como proteoma, que es el conjunto de proteínas presentes en una determinada célula, en un determinado momento de su vida”, explica Srebrow.

La investigación llevada a cabo por el grupo, nos ayuda a comprender los procesos que dan lugar a esta diversidad de organismos de diferente complejidad. “A partir de la secuenciación de un gran número de genomas de diversos seres vivos se puso de manifiesto que los distintos niveles de complejidad que observamos entre los organismos no pueden explicarse a través del número de genes que portan las células de cada uno de ellos. El genoma humano contiene aproximadamente 25 mil genes mientras que el genoma de un gusano (Caenorabditis elegans) tiene unos 19 mil y el de una levadura (Saccharomyces cerevisiae), unos 6 mil. Claramente, el grado de complejidad de un ser humano, en comparación con el de un gusano, no puede ser explicado por esa diferencia en el número de genes, que es extremadamente pequeña”, afirma la investigadora.

Hoy, los especialistas saben que en organismos complejos como el ser humano operan muchos procesos que permiten que ese genoma de 25 mil genes dé lugar a un proteoma de aproximadamente un millón de variedades proteicas. “Este salto se logra a través de diversos procesos moleculares. Durante la maduración del ARN mensajero tiene lugar el proceso de splicing alternativo a través del cual pueden generarse proteínas con funciones diferentes e incluso antagónicas. Luego, todas las proteínas codificadas por los distintos ARN mensajeros sufren modificaciones o son ‘decoradas’ mediante la unión de pequeños grupos químicos o incluso el agregado de otros polipéptidos. Estas modificaciones regulan todos los aspectos de la vida de las proteínas dentro de una célula, desde su ubicación sub celular, hasta su tiempo de vida, su capacidad de interaccionar con otras moléculas, y su capacidad de ejercer una actividad dada”, explica Srebrow. Este proceso es lo que se conoce como modificación post traduccional de proteínas. Dos proteínas idénticas en su secuencia primaria pueden adquirir conformaciones tridimensionales diferentes y tener comportamientos y funciones diferentes según qué tipo de modificaciones post traduccionales adquieran.

En este momento, el grupo dirigido por Srebrow trabaja en la modificación post traduccional de proteínas por agregado de otras proteínas pequeñas llamadas SUMO (small ubiquitin-related modifier). “Nuestra intención es encontrar un nexo entre los dos procesos: el de splicing y el de modificación de proteínas por conjugación de SUMO. Estamos tratando de responder la siguiente pregunta: de qué manera la modificación post traduccional de proteínas por conjugación de SUMO regula la función/actividad de las proteínas que participan del proceso de splicing y, consecuentemente, regula la producción de ARN mensajeros maduros”, comenta.

Los investigadores llegaron a formularse esta pregunta casi por casualidad. “Estudiando la actividad de ciertos factores regulatorios del splicing hallamos algo totalmente inesperado: uno de estos factores, una proteína de unión al ARN, funciona además como regulador de la modificación post traduccional de proteínas por conjugación de SUMO y es capaz de regular la modificación de proteínas que participan del metabolismo del ARN mensajero”, recuerda Srebrow.

El haber podido descifrar los mecanismos de funcionamiento de la genética es, sin dudas, uno de los grandes logros de la ciencia actual. “Comprender cómo funciona una célula en condiciones normales resulta indispensable para entender qué es lo que ‘falla’ o cuáles son los mecanismos que se desregulan para causar un determinado proceso patológico o bien como consecuencia del mismo”, sostiene la investigadora.

Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular  

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Dirección: Dra. Anabella Srebrow

Becario posdoctoral: Dr. Guillermo Risso

Tesistas de doctorado: Berta Pozzi y Pablo Mammi