La madre de todas las células

Las células madre pluripotentes tienen la capacidad de dar origen a cualquier tipo celular de un organismo. Estudiar los procesos mediante los cuales realizan este cambio de identidad es uno de los objetivos del laboratorio que dirige Alejandra Guberman.

Con un enorme potencial terapéutico, las células madre son objeto de estudio desde hace algunas décadas. Son células no especializadas que se renuevan ilimitadamente y que tienen la capacidad de diferenciarse, es decir, de convertirse en otro tipo celular más especializado, gracias a una reprogramación de su expresión génica. Son las encargadas de dar todos los linajes celulares de un ser vivo, desde el embrión hasta el adulto.

En el Laboratorio de Regulación Génica de Células Madre que dirige Alejandra Guberman estudian mecanismos moleculares en células madre pluripotentes. “Las pluripotentes son células  que se pueden diferenciar a todos los tipos celulares de un organismo. Lo que nos interesa estudiar son los factores que regulan los cambios en la expresión génica de la célula que la hacen pasar de un estadío indiferenciado a otro diferenciado”, explica Guberman.

Los investigadores analizan la regulación de la estructura de la cromatina. “El ADN que se encuentra en el núcleo de la célula está asociado a proteínas formando una estructura muy organizada llamada cromatina. Nosotros estudiamos cómo se regula esa cromatina tanto cuando la célula está indiferenciada como durante el inicio de la diferenciación”, explica Guberman. También están interesados en los procesos en los que ocurre una reestructuración de la cromatina, tanto la replicación del ADN como la mitosis (división celular). “Una de las líneas de investigación que tenemos estudia cómo esos dos procesos están relacionados con la capacidad de recibir una señal de diferenciación y cambiar su patrón de expresión génica para determinar el cambio de identidad”, agrega.

Algunas de las investigaciones que realiza el equipo se hacen con células madre embrionarias. “Son líneas celulares que se obtienen de un estadío en particular del embrión que permite que puedan ser diferenciadas hacia cualquier otro tipo celular. Trabajamos con líneas comerciales de ratón y también, en colaboración con gente del Fleni, trabajamos con células humanas”, explica la investigadora. Estas células pluripotentes reciben una señal determinada con la que pasan a ser primero un progenitor neural y, luego de atravesar distintos estadíos, terminan siendo una neurona. “Observamos momentos discretos de identidades de la célula y sus distintas propiedades en cada uno de ellos. Estudiamos, justamente, ese pasaje de un estadío a otro”, dice Guberman.

Pero también los investigadores pueden tomar una célula completamente diferenciada –de la piel, por ejemplo- y “volverla para atrás”a un estado pluripotente para, desde ahí, llevarla a cualquier otro tipo celular. Este proceso es el que hizo merecedor del premio Nobel al médico Shinya Yamanaka en 2012. Estas células madre pluripotentes se llaman inducidas o iPSC (por su sigla en inglés). “Las iPSC fueron una revolución total porque si tenemos células que pueden ser diferenciadas a cualquier tipo celular, tenemos una fuente ilimitada de tejido que podría servir para tratar enfermedades. Es increíble el potencial que eso tiene”, se entusiasma Guberman.

El equipo de Guberman trabaja con fibroblastos embrionarios de ratón, que son células terminalmente diferenciadas y ellos mismos las convierten en iPSC. “Las usamos como modelo para estudiar las propiedades fundamentales de las células pluripotentes: la autorrenovación, que es la capacidad para dividirse dando células indiferenciadas y pluripotentes iguales a sí mismas, y la pluripotencia, o sea la capacidad de diferenciarse dando lugar a cualquier tipo celular”, relata Guberman.

En el embrión, las células tienden naturalmente a diferenciarse. Pero existen protocolos que -con mayor o menor eficiencia- tratan de diferenciarlas hacia un tipo de célula en particular. Guberman y sus colaboradores han logrado “poner a punto” un protocolo para diferenciar a progenitor neural y de ahí a neurona. “No es porque nos interese estudiar la neurona en sí sino porque lo usamos como modelo para estudiar la diferenciación, los cambios en la expresión génica, y los mecanismos involucrados en el cambio de identidad”, agrega.

La mejora de los protocolos es fundamental para que puedan aplicarse terapias con células madre, pero ese no es el tema que trabajan en el laboratorio. “Para desarrollar el enorme potencial que tienen estas células es necesario hacerlas proliferar en estado indiferenciado de una manera controlada y optimizar los protocolos de diferenciación. Por otro lado, creemos que hay mecanismos en ese pasaje de un estado al otro que exceden el área de las células madre. Por ejemplo, cuando una célula se transforma en tumoral, se produce un cambio en su expresión génica global y creemos que podría estar regulado por los mismos grandes procesos. Si encontramos esos mecanismos que definen cómo la célula pasa de un estado al otro, tal vez podamos también entender la transformación de una célula normal en una célula tumoral. Uno siempre espera poder llegar a hacer un aporte en esas grandes preguntas”, afirma.