Antes de que se creara la Universidad de Buenos Aires, es posible encontrar prácticas relacionadas con las ciencias. Libros, instrumental y saberes circulaban en el Río de la Plata configurando una cultura científica fuertemente influida por las necesidades prácticas. Una química asociada a la farmacología, la metalurgia o a procesos técnicos elementales. O saberes físico-matemáticos propios de la ingeniería, la artillería y la navegación, que alcanzaron cierto grado de institucionalización en las Escuelas y Academias fundadas por Manuel Belgrano.

El proyecto de creación de la Universidad, elaborado y defendido por quien fuera su primer rector, Antonio Sáenz, contemplaba un Departamento de Ciencias Exactas. En 1821, al ponerse en marcha la flamante Universidad de Buenos Aires, el Departamento de Ciencias Exactas incorporó las experiencias previas y pronto contó con el apoyo financiero del Gobernador bonaerense Martín Rodríguez y su Ministro Bernardino Rivadavia, quienes destinaron los recursos necesarios para instalar en la flamante universidad un laboratorio de química, un gabinete de física y contratar profesores europeos.

De aquellos primeros años se destaca en el campo de la ciencia la participación de Ottaviano Mossotti, un prestigioso astrónomo, físico y matemático que se ocupó de organizar el Departamento Topográfico. En esa misma época surge Avelino Díaz, el primer graduado criollo que se dedicara por completo a las ciencias. Fue autor de textos de álgebra, aritmética y física destinados a los cursos universitarios. Con la prematura muerte de Díaz, el retorno a su patria de Mossotti y las ocupaciones políticas de Manuel Moreno y Felipe Senillosa, quienes habían sido activos promotores de la ciencia, se fue apagando lentamente todas las actividades relacionadas con la ciencia en la universidad porteña.

Recién en 1865, al asumir el rectorado Juan María Gutiérrez, volvió a crearse el Departamento de Ciencias Exactas iniciándose un ciclo de desarrollo de las ciencias y las tecnologías en la UBA que no volvió a sufrir interrupciones.

Gutiérrez recurrió nuevamente a un puñado de profesores europeos que se hicieron cargo del dictado de todas las materias de las carreras de Ingeniería, Ciencias Naturales y Ciencias Exactas. En 1870 egresaron los primeros ingenieros, pero hubo que esperar varios años más para que las ciencias básicas despertaran interés en el estudiantado, por entonces invariablemente masculino. 

Los sucesivos cambios estatutarios, sumado a la nacionalización de la Universidad de Buenos Aires en 1881, motivaron diversas transformaciones de fondo y de forma en el viejo Departamento de Ciencias Exactas que en 1891 pasó a llamarse Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, albergando las carreras de Ingeniería, Arquitectura, y Doctorados de Ciencias Físico-Matemática, Ciencias Naturales y Química, este último desde 1896. Lentamente, a fines del siglo XIX comienzan a aparecer los primeros graduados en las carreras propiamente científicas de la FCEFyN y con la llegada del nuevo siglo se suman mujeres al claustro de estudiantes, especialmente atraídas por la carrera de Química.

Durante la primera mitad el siglo XX se produce un crecimiento sostenido de las carreras de ciencias de la FCEFyN. La búsqueda y extracción de hidrocarburos y otros recursos minerales estimula el crecimiento de las ciencias naturales, en particular de la Geología, así como aparece un amplio abanico de posibilidades laborales para los graduados en Química, pero la ciencia básica aún no encuentra un lugar en una Facultad donde la inmensa mayoría de estudiantes y profesores son de las carreras de Ingeniería.

La excepción del período es el contundente crecimiento de varios campos de la matemática, medido en términos de estudiantes e investigaciones realizadas, que encuentra su explicación en la presencia del matemático español Julio Rey Pastor, que radicado en nuestro país en la década de 1920.

En 1947 comienza una serie de cambios institucionales de importancia en nuestra Facultad. Una nueva Ley Universitaria incorpora la figura de la Dedicación Exclusiva, establece la gratuidad en la enseñanza universitaria y el ingreso irrestricto, estas últimas medidas provocan un crecimiento inédito de la matrícula universitaria.

El Consejo Directivo discute como recibir a la creciente demanda estudiantil en el viejo edificio de la Manzana de las Luces. También debate de qué forma se podría otorgar los futuros cargos de dedicación exclusiva, destinados a favorecer el desarrollo de la investigación científica. Aparecen diferencias entre el perfil profesional de las carreras de Arquitectura e Ingeniería con algunos sectores de las carreras de Ciencias que presentan una mayor interés por la investigación. Varios sectores entienden que hay razones suficientes para un nuevo cambio y la antigua Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales da lugar a las Facultades de Arquitectura, Ingeniería y la actual Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, que en 1952 comenzó a funcionar con un Consejo Directivo integrado exclusivamente por profesores de ciencias.

En esos primeros años de la Facultad, comienza a tomar forma una estructura departamental para organizar la actividad docente junto con institutos para el desarrollo de la investigación. La Facultad va tomando su forma actual con una oferta académica der licenciaturas y doctorados.

La llegada al decanato de Rolando García en 1957 marcó una etapa de intenso crecimiento de Exactas. Los cargos de dedicación exclusiva crecieron y la Facultad consolidó su perfil académico adquiriendo un prestigio que llegó a la opinión pública. La creación del Instituto de Investigaciones Bioquímicas y el Instituto de Cálculo posicionaron a la Facultad en campos que revolucionarían la sociedad a partir de la década de 1960. También en aquellos años comienza el traslado de la Facultad desde la Manzana de las Luces a la Ciudad Universitaria.

Dos premios Nobel nacionales estuvieron vinculados a la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Luis Federico Leloir, médico, fue Director del Instituto de Investigaciones Bioquímicas entre 1962 y 1965. César Milstein, químico, se formó en Exactas, egresando en 1952. 

La Facultad, como el conjunto de la sociedad argentina, fue víctima de las dictaduras militares y sus aliados. La tristemente célebre Noche de los Bastones Largos, en 1966, causó la renuncia de la mayor parte del cuerpo docente y, en la segunda mitad de la década de 1970, la violenta represión produjo cesantías, exiliados y desaparecidos entre los docentes, estudiantes y nodocentes. 

En 1971 se completó la mudanza al Pabellón 2 de la Ciudad Universitaria. 

A principio de los 80, Exactas era una institución estancada, con cupos de ingreso y un intento de arancelamiento a los estudios de grado en 1982. Desde 1983, a partir del retorno de la democracia, se produce un paulatino fortalecimiento de las actividades docentes y de investigación, y un incremento en la matrícula. La Facultad retoma su tradición de concursos periódicos y rápidamente se regularizan los cargos del personal docentes, tanto de profesores como de auxiliares. La producción científica de sus docentes-investigadores se multiplica y se crean nuevas carreras. Se reinicia el contacto con los graduados, los sectores productivos y los niveles de enseñanza primario y secundario, impulsando la relación entre la Facultad y la sociedad que la financia.

El impulso dado a la actividad a nivel nacional en la última década ha generado la repatriación de científicos a la institución, duplicado la cantidad de investigadores y de becarios, y permitió incorporar grandes equipamientos. Hoy Exactas es uno de los centros de investigación más grande del país.